12　維生素B1缺乏病·12.3　病理與病理生理學

12.3.1　腳氣病的病理與病理生理學基礎

由於膳食中硫胺素缺乏等病因引起的腳氣病，有下述的病理特征。

（1）神經系統尤其是末梢神經受損嚴重，髓鞘退化及色素沉著。重者神經軸被破壞。以坐骨神經及其分支受累較為常見，並且出現較早。其他，前臂神經等亦可累及。

（2）心血管系統心臟擴張肥厚，尤以右側明顯。心肌水腫，其心肌纖維粗十硬。血管充十血，但組織結構正常。

（3）組織水腫及漿膜腔積液組織水腫多見於下肢。體腔漿液滲出，可見於心包腔、胸腔及腹腔。

（4）肌肉萎十縮出現於受累神經支配的肌肉。鏡下可見肌纖維橫紋消失、混濁腫脹及脂肪變十性十。

前已提及硫胺素在腸道經粘十膜吸收，通過酶的作用，磷酸化生成TPP，即輔羧化酶。它是丙酮酸氧化脫羧酶系的輔助因子；又是磷酸已糖氧化支路中轉羧乙醛酶的輔酶。因此組織中，特別是腦和心肌組織中葡萄糖和丙酮酸代謝必需有硫胺素參加。它的缺乏會引起腦和心肌組織變十性十。其機理是硫胺素缺乏使丙酮酸難於進入三羧酸循環而氧化，多量的丙酮酸滯留於血液中，使周圍小動脈擴張、阻力降低、靜脈回流量增加，因而使心臟排十出量及心臟工作量均增加。十乳十酸鹽和丙酮酸鹽使心肌對氧的利用率降低，使其心臟功能逐漸衰竭。硫胺素至少對分解乙酰膽堿的膽堿酯有抑制作用。乙酰膽堿能增加腸蠕十動。硫胺素缺乏時，膽堿酯酶活十性十增強，分解乙酰膽堿增多，故腸蠕十動緩慢、腸十壁松十弛。乙酰膽堿又是神經傳導的介質，硫胺素缺乏，膽堿酯酶活十性十增強，分解介質多，也會影響神經的傳導。

菸酸在色氨酸合成的過程中，也必需有硫胺素的存在。因此，菸酸和硫胺素缺乏往往是同時存在的。

成年人根據不同系統癥狀占優勢的情況，腳氣病可分為神經型、心臟型、腦型和濕型。嬰兒腳氣病有其特征，又有嬰兒腳氣病之說。

12.3.2　與硫胺素缺乏有關的疾病的研究

硫胺素酶及抗硫胺素化合物的研究，使對硫胺素缺乏病有進一步的認識。

硫胺素酶：雖然魚是硫胺素較好的來源，但在吃魚多的泰國，硫胺素的缺乏病是廣泛存在的。其原因是吃魚的方法所致。他們吃魚方法不煮，加上發酵，結果由於硫胺素酶作用替換瞭硫胺素上的噻唑環的一半，致導硫胺素失去活十性十。

硫胺素拮抗物曾在硫胺素缺乏實驗中廣泛應用。這些拮抗物如圖12-1所示，有吡啶（代噻唑）硫胺素(pyrithiamin) 和羥基硫胺素（oxythiamin）。前者在噻唑環的位置上有一個吡啶環；後者則在吡啶環上的氨基被羧基所代替。經動物實驗表明，硫胺素缺乏及兩種硫胺素拮抗物對機體的影響列於表12-2。

從表12-2可知，吡啶硫胺素能穿透血腦屏障，進入腦組織中，使丙酮酸的氧化和脫酶活十性十降低而使中樞神經系統受到損傷。羧基硫胺素導致缺乏動物厭食、心臟損傷，心肌組織脫羧酶活十性十減弱。吡啶硫胺素的作用是抑制硫胺素形成TPP，特別是腦組織中。然而，羧基硫胺素焦磷酸鹽與TPP競爭，而成為酶的抑制劑，它在腦組織中作用小，這是由於它不能越過血腦屏障之故。

用上述兩種拮抗劑做動物實驗，結果表明：急十性十硫胺素缺乏，其變化有神經軸突出及髓鞘的改變，伴有三羧酸循環和五碳糖磷酸鹽通路的變化；然而慢十性十硫胺素胺素缺乏主要是髓鞘質退行十性十改變，以及僅伴有五碳糖道路的變化。

Barchi推斷“在硫胺素缺乏時神經病學的缺陷，除已知的硫胺素對中間代謝作為所需的酶的變化外，正如許多研究者提示的，在易受激動的膜的功能上，硫胺素的特殊作用是存在的”。Cooper研究瞭一種敏十感的方法來檢測用35S標記的硫胺素的釋放，其研究顯示出硫胺素在軸膜和雪旺膜上均有存在。他提出TPP可能與轉移膜電位的產生有關系。

表12－2　硫胺素缺乏及硫胺素拮抗物（吡啶硫胺素和羥基硫胺素）對實驗動物的影響

乙醇中毒合並硫胺素缺乏：一品脫啤酒僅供一個中等勞動人的硫胺素需要量的2%，但烈十性十酒不含硫胺素。慢十性十乙醇中毒常損傷胃分十泌和發生厭食。經口或胃腸外的乙醇給與將減少硫胺素的吸收，以及慢十性十乙醇中毒還損害小腸對硫胺素的運轉機能。乙醇亦能有損硫胺素的代謝，使肝臟中焦磷酸化酶受抑制和減少TPP的形成。歸納起來可知乙醇中毒合並腳氣病的病因：一是減少硫胺素的攝取；二是減少硫胺素從腸道的吸收；三是乙醇中毒產生肝硬變，由於肝硬變減少硫胺素儲存；四是抑制是硫胺素到焦磷酸硫胺素的形成。

丙酮酸脫氫酶缺乏癥（pyruvate decasboxylasedeficiency）：1968年Lonsdale描述一個兒童有小腦運動失調的間歇十性十發作及血和尿中十乳十酸、丙酮酸、丙氨酸的升高。還有人研究瞭相似的病例，用皮膚成纖維細胞培養研究丙酮酸氧化，可能是神經介質乙酰膽堿的合成酮酸的氧化脫羧作用缺乏。研究者提出小腦組織丙酮酸氧化，可能是神經介質乙酰膽堿的合成上有問題。

亞急十性十壞死十性十的腦脊髓病（Sub-acute necrotisingencephalomyelopathy,SNE）：該病與Wernicke腦病相似，其區別是SNE通常損傷黑質制裁及其底螺旋神經節，而不是十乳十頭體。然而Wernicke腦病則相反。SNE通常開始於2歲之前，有衰弱，運動失調、視覺障礙、驚厥和周圍神經病。血中硫胺素的濃度及在腦組織中TPP的濃度正常的。普通的硫胺素治療是無效的。在腦組織中從二磷酸硫胺素合成為三磷酸硫胺素的ATP磷酸化轉移酶受到抑制。大量的硫胺素治療產生暫時十性十的治療作用。

支鏈酮尿或稱槭糖尿病（branched chain ketonurineor maplesyrup urine disease）:在1954年Menkes及同事們描述瞭一個傢庭，前後出生六個嬰兒中有四個在第一周死亡。其癥狀有嘔吐、肌肉張力亢十進以及尿中有奇特的槭糖氣味。支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）和它們的酮酸在尿中出現，同時血中濃度也增高。其尿中的特殊氣味是這些氨基酸的酮酸和它的羧基衍生物所形成的。支鏈氨基酸的酮酸的正常代謝是氧化脫酸，它是需要TPP參加反應，這與丙酮酸及α-酮戊二酸脫羧相似。但治療是困難的。

十十屍十十檢發現是髓鞘形成（mylination）有缺陷。在臨十床十上嬰兒出生時是正常的，但第一周末有進食不十良、嘔吐及昏睡。進一步有驚厥和肌肉張力增強。治療困難點在於它需要喂養僅含有少量的三種支鏈氨基酸的膳食；這不象苯丙氨酸，它們不能從蛋白質水解液中容易地移除。所以制備一種適合的膳食比治療苯丙酮癥更困難。在一些病人中給予很大量的硫胺素（每天100mg）,使酶活十性十增加到適當水平以利於支鏈氨基酸的適當的攝入。可以推測這是屬於維生素先天代謝的缺陷。還有一些病人給與硫胺素也是沒有幫助的。